Năm 1876, Thống đốc Nam Kỳ tổ chức thi tuyển chọn đồ án thiết kế nhà thờ mới thay cho ngôi thánh đường cũ ở bờ Kinh Lớn (đường Nguyễn Huệ ngày nay).

Ngày 07 tháng 10 năm 1877, linh mục Isidor Francois Joseph Colombert đặt viên đá đầu tiên, khởi công xây dựng nhà thờ. Công trình được xây dựng trong ba năm, khánh thành vào ngày 11 tháng 4 năm 1880 (dịp Lễ Phục Sinh). Hầu hết các vật liệu cơ bản từ xi măng, sắt, thép, các loại ốc, vít được mang từ Pháp sang. Ngôi Thánh đường dài 91 mét, rộng 35,5 mét, có sức chứa tới 1.200 người, vòm mái cao 21 mét, hai tháp chuông cao 36,6 mét.

Năm 1895, nhà thờ xây thêm hai tháp nhọn cao 21 mét theo đồ án của kiến trúc sư Gardès

Năm 1959, theo Sắc chỉ Spectabile Monumentum của Đức Gioan XXIII, Tòa Thánh Vatican, nhà thờ Đức Bà được nâng lên hàng Vương cung Thánh đường. Cũng trong năm này, bức tượng Đức Mẹ Hòa Bình bằng đá cẩm thạch trắng do nhà điêu khắc G.Ciocchetti tạc, được đặt trên bệ đá hoa cương đỏ ở công viên trước nhà thờ.

Hơn 100 năm qua, Vương cung Thánh đường Đức Bà hay còn được gọi với cái tên gần gũi hơn là nhà thờ Đức Bà Sài Gòn, không chỉ là nhà thờ chánh tòa của giáo phận thành phố Hồ Chí Minh, mà còn là nơi tham quan nổi tiếng cho các du khách trong và ngoài nước. Ngôi Thánh đường tráng lệ, cổ kính là một kiệt tác kiến trúc mang nhiều giá trị lịch sử - văn hóa, góp phần tạo nên một đặc điểm rất riêng cho quận 1 cũng như cho Sài Gòn – thành phố Hồ Chí Minh.