Năm 1863, để giúp vui cho quân viễn chinh, một đoàn diễn viên từ Pháp sang biểu diễn tại nhà của Thủy sư đô đốc Bonard ở Quảng trường Đồng hồ (khu vực Nguyễn Du Đồng Khởi ngày nay). Ít lâu sau một nhà hát tạm được xây dựng trên đường Catinat tại vị trí khách sạn Caravelle, đường Đồng Khởi hiện nay.
Đến năm 1898, theo lệnh của Thống soái Hoeffet, một nhà hát mới được khởi công xây dựng bên cạnh nhà hát cũ, là Nhà hát thành phố hiện nay. và được đánh giá là một công trình văn hóa tiêu biểu và tốn kém nhất Sài Gòn thời Pháp thuộc. Công trình do kiến sư Eugene Feret thiết kế, Ernest Guichard thi công, mang phong cách nghệ thuật baroque với các thành phần kiến trúc được tạo thành hình khối, mái gãy, các thức cột tiêu biểu của kiến trúc Hy Lạp, La Mã cổ điển. Vòm thép của vòm mái khán phòng, các cột thép, vì kèo thép, xà gồ thép, ngói, xi măng … đều được đưa từ Pháp sang. Các mô-tip trang trí phỏng theo phong cách trang trí các nhà hát Pháp thế kỷ 19 cũng được đặt làm từ Pháp. Đặc biệt Nhà hát là công trình duy nhất ở thành phố Hồ Chí Minh được lợp bằng ngói đá đen.
Ngày 1 tháng 1 năm 1900 (có người cho là ngày 17 tháng 1) Nhà hát tổ chức buổi trình diễn đầu tiên với đội ngũ diễn viên chủ yếu từ Paris sang.
Năm 1943, trong qui hoạch hiện đại hóa toàn bộ khu trung tâm thành phố, bao gồm ga xe lửa (phía bên phải Nhà hát) và trung tâm thương mại (phía bên trái), Hội đồng thành phố đã thực hiện kế hoạch tân trang mặt chính diện Nhà hát cho phù hợp với diện mạo chung của khu trung tâm.
Năm 1944, trong cuộc chiến chống phát xít Nhật, máy bay quân Đồng Minh ném bom làm sụp phần trái sân khấu và phần mái ngói bên trái của Nhà hát.
Năm 1950, Nhà hát được cải tạo lại để làm trụ sở Hạ nghị viện của Quốc hội. Từ đó cho đến năm 1975, chính quyền Ngô Đình Diệm rồi Nguyễn Văn Thiệu tiếp tục đặt trụ sở Hạ nghị viện Quốc hội tại đây.
Sau ngày 30 tháng 4 năm 1975 Nhà hát được trả lại đúng chức năng ban đầu.
Năm 1996, Nhà hát tạm đóng cửa để sửa chữa, phục hồi lại các chi tiết trang trí như khi mới xây dựng. Lễ khánh thành trùng tu tổ chức vào ngày 18 tháng 12 năm1998 cũng là chào mừng thành phố Sài Gòn Hồ Chí Minh tròn 300 năm.
Nhà hát Thành phố Hồ Chí Minh đã được Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch công nhận là di tích kiến trúc nghệ thuật theo quyết định số 1209/QĐ-BVHTTDL ngày 29/3/2012