Sau khi thực dân Pháp đánh chiếm Sài Gòn và toàn bộ Nam Kỳ, năm 1862 triều đình Nhà Nguyễn đã ký Hòa ước với Pháp, thực dân Pháp đã thiết lập quyền cai trị toàn xứ Nam Kỳ. Ngày 23 tháng 2 năm 1863, La Grandière đã đặt viên đá đầu tiên để xây dựng dinh Thống Đốc Nam Kỳ tại khu đất thuộc dinh Độc Lập ngày nay.
Sau Cách mạng Tháng Tám 1945 thực dân Pháp gây hấn trở lại, đến đầu năm 1946 nơi đây biến thành phủ Cao ủy Đông Dương. Với thất bại và sự đầu hàng của thực dân Pháp ở Điện Biên Phủ năm 1954, Chính phủ Pháp đã phải ký Hiệp định Genève công nhận độc lập, chủ quyền toàn vẹn lãnh thổ của ba nước Đông Dương và rút đội quân viễn chinh về nước. Năm 1955 tòa nhà từng được gọi là dinh Thống Đốc Nam Kỳ hay còn gọi dinh Norodom, dinh Toàn quyền Đông Dương, phủ Cao ủy Đông Dương đã được chính quyền Ngô Đình Diệm tiếp quản, từ đó chính thức có tên gọi Dinh Độc Lập.
Xe tăng của quân Giải phóng miền Nam tiến vào dinh Độc Lập ngày 30 tháng 4 năm 1975
Biến cố lịch sử đã xảy ra, chính quyền Ngô Đình Diệm bị đảo chính, dinh Độc Lập bị quân đảo chính đánh sập một phần, sau đó dinh đã bị đập bỏ để xây dựng lại. Công cuộc xây dựng lại dinh Độc Lập được tiến hành do kiến trúc sư Ngô Viết Thụ thiết kế, đến năm 1966 công trình cơ bản hoàn thành và trở thành cơ quan đầu não của chính quyền tay sai của đế quốc Mỹ, đồng thời cũng là nơi ở sang trọng và được cho là tuyệt đối an toàn của gia đình Nguyễn Văn Thiệu – Tổng thống của chính phủ Việt Nam Cộng Hòa, là chính quyền tay sai do Mỹ dựng lên, sự tồn tại hoàn toàn lệ thuộc vào đế quốc Mỹ, dinh Độc Lập còn được gọi là phủ Tổng thống.
Dinh Độc Lập từng là cơ quan đầu não của chính quyền được gọi với cái tên Chính phủ Việt Nam Cộng Hòa là chính quyền tay sai của đế quốc Mỹ, đứng đầu là Tổng thống Nguyễn Văn Thiệu với hệ thống hầm ngầm kiên cố, được trang bị hệ thống điện đài và hệ thống để chỉ huy rất hiện đại
Ngày 30 tháng 4 năm 1975, lực lượng giải phóng tiếp quản dinh Độc Lập và tiếp nhận sự đầu hàng không điều kiện của nội các Chính phủ Việt Nam Cộng Hòa. Dinh Độc Lập có thể coi là sào huyệt cuối cùng của ngụy quyền Sài Gòn. Chiến dịch Hồ Chí Minh lịch sử giải phóng hoàn toàn miền Nam thống nhất đất nước.
Tháng 11 năm 1975 tại dinh Độc Lập đã diễn ra Hội nghị Hiệp thương thống nhất đất nước, đây là sự kiện lịch sử vô cùng ý nghĩa: Nếu việc hiệp thương thống nhất đất nước đã được qui định ở Hiệp định Genève 1954 được thi hành nghiêm chỉnh thì hòa bình ở Việt Nam đã được thiết lập, đất nước ta đã được thống nhất.
Dinh Độc Lập có những giá trị đặc biệt, do đó đã được Bộ Văn hóa (nay là Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch) đặc cách xếp hạng là di tích Lịch sử - Văn hóa quốc gia theo Quyết định số 77A/VH-QĐ ngày 25 tháng 6 năm 1976.
Ngày 12 tháng 2 năm 2009, Thủ tướng Chính phủ đã ban hành Quyết định số 1272/QĐ- TTg xếp hạng dinh Độc Lập là di tích quốc gia đặc biệt.